El envejecimiento, como proceso biológico complejo que ocurre a lo largo de la vida, es un factor central en el desarrollo de diversas enfermedades crónicas, y está particularmente asociado de manera significativa con el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, sus mecanismos subyacentes aún no se han dilucidado.
En el metabolismo energético neuronal, el trifosfato de guanosina (GTP), una molécula clave estructuralmente similar al ATP, no solo participa en el suministro de energía celular, sino que también desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la plasticidad sináptica, el transporte de vesículas y la regulación de la autofagia. Un estudio reciente publicado en GeroScience por un equipo de la Universidad de California, Irvine, titulado “El tratamiento de las disminuciones relacionadas con la edad en los niveles de GTP restaura la endocitosis y la autofagia”, revela que la disminución de los niveles de GTP en las neuronas durante el envejecimiento perjudica las funciones de endocitosis y autofagia.
Utilizando un modelo de ratón envejecido, el estudio demostró que la suplementación combinada con nicotinamida (un precursor de NAD+, una forma de vitamina B3) y el polifenol del té verde EGCG (un activador de Nrf2) restauró los niveles de GTP en las neuronas envejecidas a estados juveniles en un plazo de 16 a 24 horas. Esta intervención no solo mejoró significativamente la endocitosis y la autofagia, sino que también promovió la eliminación del β-amiloide y aumentó las tasas de supervivencia neuronal en un 22 %, ofreciendo un enfoque novedoso para intervenir en las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el envejecimiento.
El equipo de investigación de la Universidad de California, Irvine analizó sistemáticamente los cambios en los niveles de GTP dentro de las neuronas y sus efectos en la función celular en diferentes grupos de edad (jóvenes: 2-6 meses, mediana edad: 8-11 meses, viejos: 17-28 meses) utilizando ratones modelo de enfermedad de Alzheimer (EA) y ratones control de envejecimiento natural. Mediante el uso de sensores fluorescentes para monitorizar los niveles de GTP en células vivas en tiempo real, el estudio reveló que:
El envejecimiento conduce a una disminución significativa de los niveles de GTP en las neuronas (particularmente en las mitocondrias), mientras que los ratones modelo de EA ya muestran una reducción más grave del GTP desde la mediana edad, lo que sugiere que la EA puede acelerar la disfunción del metabolismo energético.
Como sustrato energético clave para la autofagia, los niveles de GTP influyen directamente en la actividad autofágica: la inhibición de la autofagia conduce a la acumulación de GTP, mientras que la activación de la autofagia acelera el consumo de GTP.
Con la edad avanzada, las GTPasas relacionadas con la autofagia (como Rab7 y Arl8b) se acumulan de manera anormal en las neuronas, lo que podría estar asociado con la alteración del transporte de vesículas causada por la deficiencia de GTP.
La intervención combinada con nicotinamida (NADprecursor) y polifenol del té verde EGCG (activador de Nrf2) puede restaurar los niveles de GTP en las neuronas envejecidas a niveles juveniles en 16-24 horas.
Este tratamiento reduce significativamente el número y tamaño de las vesículas positivas para Rab7/Arl8b, demostrando su capacidad para mejorar la función autofágico-lisosómica mediante la restitución de la homeostasis del GTP.
Este estudio no solo revela mecanismos comunes de disfunción del metabolismo energético en el envejecimiento y la EA, sino que también proporciona evidencia experimental para estrategias neuroprotectoras dirigidas al metabolismo del GTP.
（El tratamiento con nicotinamida + EGCG restaura los niveles de GTP neuronales）
Además, la terapia combinada también promovió la eliminación de la proteína β-amiloide intracelular, redujo los niveles de oxidación de proteínas y aumentó las tasas de supervivencia neuronal en un 22 %. Estos hallazgos demuestran que la restauración de los niveles de GTP facilita la eliminación del Aβ y de las proteínas dañadas oxidativamente.
El equipo de investigación señaló que este estudio representa la primera elucidación sistemática del papel regulador crítico del metabolismo del GTP en la progresión del envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, dado que la investigación actual se basa principalmente en experimentos celulares in vitro, su traducción clínica aún requiere una validación adicional mediante modelos animales y ensayos clínicos en humanos.
Cabe destacar que un ensayo clínico reciente realizado por la Universidad de California encontró que la nicotinamida administrada por vía oral es propensa a la bioinactivación en el torrente sanguíneo, lo que limita su eficacia terapéutica. Este hallazgo sugiere que las investigaciones futuras necesitan optimizar los métodos de administración de fármacos o desarrollar sistemas de liberación de fármacos más estables para mejorar la eficiencia del tratamiento.
A pesar de estos desafíos, este estudio tiene un valor teórico significativo. No solo revela el papel central de la homeostasis del GTP en las enfermedades neurodegenerativas, sino que también sienta las bases científicas para desarrollar nuevas estrategias de intervención. Estos descubrimientos proporcionan posibles dianas terapéuticas para, en última instancia, retrasar, detener o incluso revertir los procesos patológicos del envejecimiento y la EA.
Referencias:
https://doi.org/10.1007/s11357-025-01786-4
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