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El envejecimiento, como proceso biológico complejo que se produce a lo largo de la vida, es un factor central en el desarrollo de diversas enfermedades crónicas, particularmente asociadas significativamente con el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, sus mecanismos subyacentes quedan por dilucidar.
En el metabolismo de la energía neuronal, el trifosfato de guanosina (GTP), una molécula clave estructuralmente similar al ATP, no solo participa en el suministro de energía celular, sino que también juega un papel vital en el mantenimiento de la plasticidad sináptica, el transporte de vesículas, y regulación de la autofagia. Un estudio reciente publicado en GeroScience por un equipo de la Universidad de California, Irvine, titulado "El tratamiento de las disminuciones relacionadas con la edad en los niveles de GTP restaura la endocitosis y la autofagia," revela que la disminución de los niveles de GTP en las neuronas durante el envejecimiento deteriora las funciones de endocitosis y autofagia.
Utilizando un modelo de ratón envejecido, el estudio demostró que la suplementación combinada con nicotinamida (un precursor de NAD, una forma de vitamina B3) y polifenol de té verde EGCG (un activador de Nrf2) restauró los niveles de GTP en neuronas envejecidas a estados jóvenes en 16 a 24 horas. Esta intervención no solo mejoró significativamente la endocitosis y la autofagia, sino que también promovió el aclaramiento de β-amiloide y el aumento de las tasas de supervivencia neuronal en 22%, ofreciendo un enfoque novedoso para intervenir en enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el envejecimiento.
El equipo de investigación de la Universidad de California, Irvine, analizó sistemáticamente los cambios en los niveles de GTP dentro de las neuronas y sus efectos sobre la función celular en diferentes grupos de edad (jóvenes: 2-6 meses, de mediana edad: 8-11 meses, edad: 17-28 meses) usando ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer (EA) y ratones control de envejecimiento natural. Al emplear sensores fluorescentes para monitorear los niveles de GTP en células vivas en tiempo real, el estudio reveló que:
El envejecimiento conduce a una disminución significativa en los niveles de GTP en las neuronas (particularmente en las mitocondrias), mientras que los ratones modelo AD exhiben una reducción de GTP más grave desde la mediana edad. sugiriendo que la EA puede acelerar la disfunción del metabolismo energético.
Como sustrato de energía clave para la autofagia, los niveles de GTP influyen directamente en la actividad AUTOFÁGICA, lo que inhibe la autofagia conduce a la acumulación de GTP, mientras que la activación de la autofagia acelera el consumo de GTP.
Con la edad avanzada, las GTPasas relacionadas con la autofagia (como Rab7 y Arl8b) se acumulan de manera anormal en las neuronas, lo que puede estar asociado con el deterioro del transporte de vesículas causado por la deficiencia de GTP.
La intervención combinada con nicotinamida (precursor de NAD) y polifenol de té verde EGCG (activador de Nrf2) puede restaurar los niveles de GTP en neuronas envejecidas a niveles juveniles en 16-24 horas.
Este tratamiento reduce significativamente el número y el tamaño de las vesículas Rab7/Arl8b-positive, demostrando su capacidad para mejorar la función autofágica-lisosomal restaurando la homeostasis de GTP.
Este estudio no solo revela mecanismos comunes de disfunción del metabolismo energético en el envejecimiento y la EA, sino que también proporciona evidencia experimental de estrategias neuroprotectoras dirigidas al metabolismo de GTP.
(El tratamiento con nicotinamida + EGCG restaura los niveles de GTP neuronales)
Además, la terapia de combinación también promovió el aclaramiento de la proteína β-amiloide intracelular, redujo los niveles de oxidación de las proteínas y aumentó las tasas de supervivencia neuronal en 22%. Estos hallazgos demuestran que la restauración de los niveles de GTP facilita el aclaramiento de Aβ y proteínas dañadas oxidativamente.
El equipo de investigación señaló que este estudio representa la primera elucidación sistemática del papel regulador crítico del metabolismo de GTP en el envejecimiento y la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, como la investigación actual se basa principalmente en experimentos celulares in vitro, su traducción clínica aún requiere una mayor validación a través de modelos animales y ensayos clínicos en humanos.
En particular, un clínico recienteEl ensayo realizado por la Universidad de California encontró que la nicotinamida administrada por vía oral es propensa a la bioinactivación en el torrente sanguíneo, lo que limita su eficacia terapéutica. Este hallazgo sugiere que la investigación futura necesita optimizar los métodos de administración de fármacos o desarrollar sistemas de administración de fármacos más estables para mejorar la eficiencia del tratamiento.
A pesar de estos desafíos, este estudio tiene un valor teórico significativo. No solo revela el papel central de la homeostasis de GTP en las enfermedades neurodegenerativas, sino que también sienta una base científica para desarrollar nuevas estrategias de intervención. Estos descubrimientos proporcionan posibles dianas terapéuticas para, en última instancia, retrasar, detener o incluso revertir los procesos patológicos del envejecimiento y la EA.
Referencias:
https://doi.org/10.1007/s11357-025-01786-4
